挑战BOSS需要遵循合理的顺序和策略。首先推荐从史莱姆王开始，使用20个凝胶和由10金/铂金与1红宝石制作的皇冠在恶魔祭坛召唤。其次是克苏鲁之眼，通过击杀恶魔之眼获取6个晶状体制作召唤物，或在地下宝箱中找到召唤物。克苏鲁之脑/世界吞噬者需要在血腥之地或腐化之地敲碎三颗暗影之球或恶魔之心召唤，建议提前搭建战斗场地或竖井以便引到地面战斗。蜂后则需在丛林中破坏蜂王蛹召唤，注意提前准备平台避免被地形限制。
血肉之墙是困难模式前的最终BOSS，需在地狱击杀持有向导巫毒娃娃的恶魔并将娃娃丢入岩浆召唤。建议建造超长跑道并使用水上漂药剂应对。击败血肉墙后进入困难模式，优先挑战机械三王：双子魔眼、毁灭者和机械骷髅王。机械BOSS会在夜晚随机生成，使用特定召唤物可定向触发。双子魔眼需注意其红眼和紫眼的差异攻击模式，毁灭者要防范其多段身体攻击，机械骷髅王则需利用多层平台绕圈战术。
世纪之花是丛林地下的粉色花苞破坏后召唤的BOSS，分为两个阶段：第一阶段用钩爪移动并释放尖刺，第二阶段变为大嘴花并生成小食人花和孢子。建议使用神圣或叶绿远程套装，在地表高处搭建平台规避伤害。石巨人需在丛林神庙使用蜥蜴电池召唤，重点攻击其头部和拳头。猪龙鱼公爵需要以松露虫为饵在海中钓鱼召唤，注意其高速冲撞和气泡攻击。
最终BOSS月球领主可通过击败拜月邪教徒后出现的四柱触发，或使用20个四种天界碎片合成天界标记召唤。其战斗分为头部、双手和核心三个攻击部位：头部释放幻象死光，双手发射幻象眼和光球，核心会通过舌头吸血恢复生命值。建议使用高爆发武器如天顶剑或星璇机枪，并配备十字项链和神话护符提升生存能力。击败后获得重力球、可疑触手等终极装备，完成游戏主线流程。
隐藏BOSS如光之女皇和奥库瑞姆需特定条件触发。光之女皇在神圣之地夜晚用七彩草蛉召唤，其弹幕攻击需要精准走位躲避。奥库瑞姆用机械之眼、蠕虫和头骨合成召唤物，战斗时注意其多阶段形态变化。事件BOSS如南瓜月和霜月中的哀木、南瓜王等，需在对应事件期间持续作战获取稀有掉落。
装备和药水准备是挑战BOSS的核心前提。战士推荐泰坦套装和真永夜刃，射手使用蘑菇套和链式机枪，法师配备幽魂套和暴雪法杖，召唤师选择星尘套和星尘细胞法杖。必备药水包括铁皮、再生、怒气、暴怒和生命力药水，搭配篝火、心形雕像和蜂蜜池可显著提升续航能力。饰品选择如克苏鲁护盾、翱翔徽章和冰冻翅膀能优化机动性。