221级周瑜副本的难度相较于220级有明显下降，主要体现在NPC攻防血属性的大幅削弱。该副本共有5个NPC，每个NPC均携带第二战车并拥有护盾特效，战法为赤焰迷阵，可攻击4排且附带觉醒周瑜的被动火烧效果，但火烧不破甲。需注意NPC会抵挡非觉醒武将的战法，而孙策的霸气效果较220级副本稍弱。
基础配置建议珍宝等级达到9.0，战车选择第三战车9363型，御宝以3红甲和1流光为主，其余搭配黄鞋或绿符，勋章需4个紫色品质。武将方面优先觉醒黄月英、夏侯渊，神兵器平均等级建议210级。首发出战觉醒夏侯渊或甄姬，装备极驱虎套装，利用战法提供群体增益并削弱敌方前排。若选用甄姬需确保战法不被格挡。黄月英作为核心输出，需搭配副将孙权并装备极灵龟套装与2红甲，借助首轮增益实现一穿四甚至一穿五的效果。
周泰需装备极霸下套装和1红甲1流光，副将选择夏侯惇，战车配置第一战车并启用高级方圆阵，主要针对第4、5名NPC的残兵。甘宁则搭配副将诸葛亮，装备极凤凰套装，其作用取决于黄月英的发挥。若黄月英未能清场，甘宁需补足伤害。第五武将可根据战况灵活调整，通常前四名武将正常发挥时无需出场。
该副本的核心在于利用黄月英的爆发能力快速削减敌方兵力，同时规避NPC战法的混乱效果。若黄月英被战术克制，需依赖后续武将的容错率。221级副本对硬件要求适中，但需注重武将出手顺序与技能衔接，避免因战法格挡或阵容配置失衡导致战斗延长。